1.1主要研究方向一：免疫模式動物
主要解決我國高端多重修飾的小鼠模式動物缺乏，引領研究方向的關鍵動物模型研發(fā)力量非常薄弱的關鍵問題，以及人源化小鼠為工具構建全人源化單克隆抗體。實驗室自主研發(fā)了新一代人源化小鼠，成功實現了T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞缺失，并進一步實現了粒細胞缺失，該動物模型國內唯一一種可以實現粒細胞缺失的人源化小鼠，極大填補了我國高端模式動物匱乏的情況，將為國家生物醫(yī)藥產業(yè)及移植醫(yī)學研究提供新的起點；免疫表型組學分析處于國內先進水平。成功研發(fā)1型糖尿病合并動脈粥樣硬化小鼠模型，為解決社會重大慢性疾病提供了新的工具（Disease Models & Mechanisms, 2018）；開發(fā)快速實現細胞系基因編輯、突變單克隆篩選的新方法，比常見方法周期縮短2/3，具有廣闊的市場應用前景（Journal of Biotechnology, 2018）；在活體動物中篩選、驗證T細胞受體信號傳導新分子（Nature Immunology, 2019）。
圍繞免疫模式動物制備、單克隆細胞篩選發(fā)表SCI論文8篇，申報國家發(fā)明專利7項，其中一篇發(fā)表在免疫學頂級期刊Nat Immunol（2019，IF=23.5），獲批國家自然科學基金6項。在這些領域具備核心知識產權，其中模式動物已服務倫敦國王學院、澳大利亞悉尼大學、美國路易斯安那州立大學、中科院、中南大學、鄭州大學、第三軍醫(yī)大學等數十家國內外知名科研院所，是省內為數不多的具有技術和產品輸出能力的技術平臺。
表 1 免疫模式動物團隊獲批國基金一覽表
序號 |
項目名稱 |
課題來源 |
起止日期 |
金額(萬元) |
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1 |
NOD小鼠共刺激分子ICOS與CD28缺失導致CD4+ T細胞向炎性Th2分化的機制 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2022.12 |
21 |
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2 |
Vav家族蛋白差異調控動脈粥樣硬化中巨噬細胞NF-κB活化的機制 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2022.12 |
21 |
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3 |
S100A10在Toll樣受體介導的固有免疫反應中的作用及機制研究 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2023.12 |
54 |
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4 |
Gfi1突變抑制CD36陽性單核細胞亞群分化及動脈粥樣硬化形成的機制 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2023.12 |
48 |
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5 |
CD68通過Vav1調控CD36介導泡沫細胞形成的機制 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2022.12 |
57 |
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6 |
Gfi1雙重調節(jié)高脂血癥小鼠單核巨噬細胞分化與泡沫細胞形成的機制 |
國家自然科學基金 |
2018.01-2020.12 |
20 |
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7 |
中組部人才計劃 |
國家科技部 |
2018.07-2021.07 |
400 |
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1.2 主要研究方向二：腫瘤免疫生物治療
腫瘤免疫生物資料的研究目標就是主要圍繞惡性腫瘤這一人類重大疾病開展腫瘤免疫治療的基礎研究和應用基礎研究，為腫瘤免疫治療提供新的策略。嵌合抗原受體修飾T細胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）療法因其臨床試驗的確鑿療效，已經成為腫瘤免疫治療的熱點手段之一。實驗室成功構建HRG1β-CAR并獲得HRG1β-CAR-T細胞；該細胞在體外能夠特異性識別并殺傷HER3陽性的乳腺癌細胞SK-BR-3和BT-474，并能在體內顯著遏制SK-BR-3移植腫瘤的生長，這種CAR-T細胞有望為HER2靶向耐藥的乳腺癌治療提供新的途徑。本實驗室還圍繞ER+乳腺癌的內分泌治療的耐藥研究和ER-乳腺癌惡性分子表型研究。發(fā)現了SMURF1蛋白通過穩(wěn)定雌激素受體進而促進ER+乳腺癌進展（Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, 2018, IF=6.2）; TRIM56D蛋白通過誘發(fā)ER的泛素化修飾而促進ER+乳腺癌進展（Oncogenesis，2019，IF=5.995）；RNF168和SHARPIN對雌激素信號通路的調節(jié)作用（Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, IF=4.7; Neoplasia, 2017, IF=4.9）。為ER陽性的乳腺癌的內分泌耐藥的機制和雌激素信號通路的修飾打開了新的研究方向。與此同時，在三陰性乳腺癌領域，我們圍繞磷酸激酶對核受體/轉錄因子的修飾開展研究。發(fā)現了PRP4K可以通過修飾YAP進而介導三陰性乳腺癌的進展（Nature Communications, IF=12.8,2018）；PAK4通過磷酸化RELB從而介導三陰性乳腺癌的進展（Nature Communication，IF=12.8，2019）。
實驗室開展了EVs介導的肝細胞癌（HCC）與HSC相互作用的模型，驗證EVs刺激突出形成，并通過影響細胞突出mRNA定位及翻譯調控來改變癌細胞遷移能力。在腫瘤早期診斷及靶向治療方面，該團隊在該領域，應用活細胞單分子成像、核酸適配體篩選等核心技術，取得了多項具有國際先進水平。研究成果先后以第一作者或通訊在Analytica Chimica Acta，Molecular Biology of the Cell，Anal. Chem.，Sensors & Actuators: B. Chemical、Biosens Bioelectron等知名學術期刊上發(fā)表。
腫瘤免疫生物治療團隊目前發(fā)表SCI 19篇，其中1區(qū)4篇，其中10分以上1區(qū)雜志2篇，，合計影響因子70多分，獲批國家自然科學基金項目12項，河南省高等學校重點科研項目2項。
表 2 腫瘤免疫生物治療團隊獲批國基金一覽表
序號 |
項目名稱 |
課題來源 |
起止日期 |
金額(萬元) |
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1 |
靶向Her3的人同種異體CAR-T的建立及其對腫瘤的殺傷作用 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2021.12 |
20.5 |
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2 |
CD103+DC在糖尿病腎病腎小管上皮細胞損傷中的作用及靶向治療研究 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2021.12 |
49 |
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3 |
腎臟單核吞噬細胞不同亞群在糖尿病腎病發(fā)病和治療中作用的研究 |
國家自然科學基金 |
2018.01-2021.12 |
55 |
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4 |
FSTL1誘導結直腸癌相關成纖維細胞活化的分子機制研究 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2022.12 |
24 |
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5 |
METTL3介導的STAT3 m6A甲基化修飾在肝癌轉移中的作用及分子機制研究 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2022.12 |
20.5 |
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6 |
FBF1促進乳腺癌細胞干性和侵襲轉移的機制研究 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2021.12 |
21 |
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7 |
肝癌早期診斷脫氧核酶探針的篩選、靶標鑒定及作用機制研究 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2021.12 |
21 |
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8 |
白血病干細胞相關miR-99a誘發(fā)髓系白血病耐藥的機制研究 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2021.12 |
21 |
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9 |
萊菔硫烷通過Sonic Hedgehog信號通路調控白血病干細胞增殖的機制研究 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2021.12 |
21 |
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10 |
Centlein調控微管乙?；吧窠浲黄鹦纬傻臋C制研究 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2021.12 |
25 |
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11 |
ID2誘導的MDSC對神經膠質瘤惡化和復發(fā)的影響 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2020.12 |
25 |
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12 |
Smurf1蛋白調節(jié)乳腺癌雌激素信號通路的機制研究 |
國家自然科學基金 |
2018.01-2020.12 |
20 |
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1.3主要研究方向三：代謝免疫
免疫細胞如淋巴細胞在多層面受到內部代謝的調節(jié)從而影響機體的免疫與代謝。炎癥反應是許多重大慢性代謝疾病的普遍特征，包括肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂及心血管疾病，然而免疫系統(tǒng)如何在組織和動物整體水平上調控代謝系統(tǒng)，仍然很不清楚。實驗室目前主要圍繞細胞能量代謝關鍵分子ATP合成抑制因子1（ATP IF1）和BCL3展開相關研究，探索不同病理生理情況下，從代謝角度解釋能量代謝在免疫細胞的功能及與疾病的關系，進而為代謝性疾病的干預或提高免疫細胞功能提供新的策略。
發(fā)表SCI論文3篇，獲批國家自然科學基金5項。
表 3 代謝免疫團隊獲批國基金一覽表
序號 |
項目名稱 |
課題來源 |
起止日期 |
金額(萬元) |
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1 |
Bcl-3通過mTORC1信號通路調節(jié)CD4+T細胞代謝及功能的機制研究 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2022.12 |
21 |
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2 |
ATPIF1調控T細胞代謝影響抗腫瘤免疫的實驗研究 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2023.12 |
48 |
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3 |
BCL-3通過對慢性炎癥的調節(jié)參與肥胖小鼠的脂肪組織重構 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2022.12 |
57 |
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4 |
Th2細胞對高脂飲食誘導的肥胖小鼠脂肪肝形成及代謝異常的影響 |
國家自然科學基金 |
2019.01-2021.12 |
48 |
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5 |
SIRT4調節(jié)T細胞代謝信號影響肥胖癥免疫反應的機制研究 |
國家自然科學基金 |
2018.01-2021.12 |
55 |
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1.4 主要研究方向四：抗感染免疫
以免疫模式動物為基礎，靶向性研發(fā)人源化抗體疫苗，治療并預防類似于SARS的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，主要研究基于基于尖端免疫表型組學分析的抗病毒免疫應答、腸道免疫應答以及臨床病原生物的快速檢測，通過源頭創(chuàng)新，推動生物醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展。實驗室揭示了S100家族成員S100A10調節(jié)免疫應答的新的作用方式，進一步完善了抗感染天然免疫信號轉導的調控通路（Cellular & Molecular Immunology, 2018，IF=8.2）。在臨床微生物檢測方面，實驗室以抗protein A IgY與HRP-IgG為配對抗體構建了一種新型金黃色葡萄球菌檢測方法，可在60 min內完成金黃色葡萄球菌檢測，靈敏度達到110 CFU/mL，在多種模擬樣本中的檢測結果，與加入標準品的濃度具有良好的吻合度，具有重要的實際應用價值，建立了新型的金黃色葡萄球菌檢測技術（Biosensors and Bioelectronics, 2019，IF=9.5）。實驗室較為系統(tǒng)的研究了宿主識別HTLV-1病毒的具體機制，并探索了病毒逃逸、宿主抵抗病毒的機制，相關研究成果發(fā)表在美國免疫學學會會刊J Immunol上，經科技廳成果鑒定達到國內領先水平。
建設期內，團隊先后在CMI(IF=8.2)、Biosensors and Bioelectronics(IF=9.5)、J Immunol等權威雜志發(fā)表SCI論文6篇，獲批國家自然科學基金5項，獲河南省科學技術進步三等獎1項。
表 4 感染免疫團隊獲批國基金一覽表
序號 |
項目名稱 |
課題來源 |
起止日期 |
金額(萬元) |
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1 |
金黃色葡萄球菌噬菌體裂解酶細胞壁結合功能域的篩選、作用機制及應用研究 |
國家自然科學基金 |
2018.01-2020.12 |
19 |
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2 |
RNF144A調控MITA/STING介導的固有免疫應答反應的功能和機制研究 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2023.12 |
59 |
|
3 |
S100A10在Toll樣受體介導的固有免疫反應中的作用及機制研究 |
國家自然科學基金 |
2020.01-2023.12 |
54 |
|
4 |
Trim7通過影響ATG7的泛素化修飾調控自噬的功能與機制研究 |
國家自然科學基金 |
2018.01-2020.12 |
50 |
|
5 |
BCL3通過STAT3調控NK細胞的功能和機制研究 |
國家自然科學基金 |
2018.01-2020.12 |
20 |
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