除了靠轉錄因子使成纖維細胞定向分化外，利用小分子化合物也能使其定向分化。也就是成體細胞不需要通過iPSC階段而直接使其轉變?yōu)榱硪活惓审w細胞。中國科學院上海藥物研究所謝欣課題組利用3-6個小分子化合物的組合成功實現了小鼠胚胎成纖維細胞向心肌細胞的轉分化。這些化學誘導獲得的心肌樣細胞（CiCMs）可以自動有節(jié)律收縮，表達心肌特異性的基因，并擁有心肌類似的電生理特征。譜系追蹤實驗也顯示這些CiCMs確實起源于成纖維細胞。進一步實驗顯示成纖維細胞向CiCMs轉分化過程中并沒有通過iPSC階段，而是經過了心肌前體樣細胞這一階段。類似的方法也獲得了小鼠成纖維細胞向功能性神經元的分化。2013年,北京大學生命科學學院鄧宏魁與柴真研究組篩選了5 000多種小分子化合物,發(fā)現一組全新的小分子化合物組合FICS(Forskolin、ISX9、CHIR99021和SB431542)直接將小鼠成纖維細胞重編程成為了功能神經元。整個誘導過程不經歷中間增殖過程。這些化學誘導的功能神經元表達神經元特異的蛋白,能夠激發(fā)出完整的動作電位,并能和原代神經元形成功能突觸聯系,表現出較為成熟的功能特性,并主要特化為谷氨酸能神經元亞型。而在神經元分化關鍵基因Ascl1存在情況下, FICS組合重編程獲得CiN細胞的效率提高10倍以上。進一步研究發(fā)現, FICS主要激活了內源的神經命運決定轉錄因子Ngn2和NeuroD1,并且抑制了成纖維細胞固有的核心轉錄調控網絡,從而最終實現了細胞命運的轉變。以上這兩項研究均證明了使用化學方法誘導細胞命運轉變的可行性,有助于研究體細胞命運的可塑性,為化學誘導方法廣泛應用于體細胞重編程和再生醫(yī)學奠定了基礎。

Li X, Zuo X, Jing J, Ma Y, Wang J, Liu D, et al.Small-molecule-driven direct reprogramming of mouse ?broblasts into functional neurons. Cell Stem Cell 2015; 17(2):195-203.

第一作者付艷賓、黃陳穩(wěn)，許新秀，該研究在研究員謝欣指導下完成（Cell Research,2015，8月21日doi: 10.1038/cr. 2015.96）